多发性骨髓瘤治疗的潜力显效靶点—BCMA, 了解一下?

来源: Cell Signaling Technology,Inc(China)   2019-8-9   访问量:3310评论(0)

多发性骨髓瘤治疗的潜力显效靶点—BCMA, 了解一下?

转自CST博士互助平台

多发性骨髓瘤 (Multiple myeloma,MM) 是一种造血系统的恶性肿瘤,临床上以骨痛、贫血、肾衰和反复感染为特征。这种疾病潜在的致病机制是恶性浆细胞在骨髓中出现增殖和聚集,并且分泌大量异常的抗体。

多发性骨髓瘤虽然可以治愈,但也只能维持一段时间。在该疾病的自然病程中,使用蛋白酶体抑制剂和干细胞移植能够显著提高患者存活率,但患者会出现复发,用化疗药物也难以治疗。随着多发性骨髓瘤的发生率不断升高,更多研究员和临床医生开始为复发性/难治性的多发性骨髓瘤寻找新疗法。

要为临床多发性骨髓瘤提供治愈性疗法,首先要从识别、检测新治疗靶标开始,而这些靶标在很大程度上是参与促进浆细胞生长和存活的。临床前和临床试验已研究过诸如 TACI、CD138/Syndecan-1CD38SLAMF7/CRACC 等靶向恶性浆细胞的表面抗原。但这些抗原的表达不仅限于浆细胞系,这就限制这些抗原的靶向药物的治疗效果。



目前,B 细胞成熟抗原 (BCMA/TNFRSF17/CD269) 受到了高度关注,是因为它被看作是一种更具特异性的候选治疗抗原。BCMA 是 TNFR 超家族的一种跨膜蛋白,几乎只在成浆细胞和分化的浆细胞表面表达。它在与由骨髓辅佐细胞产生的、可诱导增殖的同源配体APRIL结合后, 会传递维持骨髓浆细胞存活的信号。虽然 BCMA 在正常浆细胞生理学中发挥重要作用,支持着体液免疫应答,但它在多发性骨髓瘤患者的骨髓恶性浆细胞的表面却出现异常过表达的现象。对于多发性骨髓瘤,恶性浆细胞的 APRIL-BCMA 信号转导轴会传递到超驱动序列,促进恶性肿瘤细胞的野蛮生长、凋亡逃逸,还使其产生强效的免疫抑制分子,比如 IL-10PD-L1TGF-β

既然 BCMA 会促进恶性浆细胞存活,并且其表达在很大程度上限于浆细胞室,所以它在多发性骨髓瘤的病理生理学中被看作是一个关键节点。近几年,靶向 APRIL-BCMA 信号转导轴已是免疫疗法领域的一个看重的研究点【1】。

目前科学家们正积极探索以免疫治疗为基础的新方法,以期根除复发性/难治性多发性骨髓瘤患者的BCMA+的恶性骨髓浆细胞。靶向 BCMA 的抗体-药物偶联物 (ADC) 和自体嵌合抗原受体T细胞免疫疗法 (CAR-T) 的出现,成为开辟治愈道路的有效武器。

早在2017 年,美国 FDA 给GSK抗BCMA的抗体-药物偶联物(GSK2857916) 以及新基(Celgene)公司与bluebird bio公司联合开发的抗 BCMA CAR-T 疗法 (bb2121)授予了“突破性疗法”认证。2017 年,FDA 批准两种治疗 B 细胞恶性肿瘤的靶向 CD19 的 CAR-T 疗法,进一步地认可了 CAR-T 免疫疗法。

2019年5月,新基和bluebird bio公司开发的 bb2121 的 I 期临床试验结果在《新英格兰医学杂志》上发表, 结果显示,bb2121在治愈复发性/难治性骨髓瘤患者时,表现出85%的总缓和率【2】。这对于多发性骨髓瘤患者而言,不得不说是一束令人兴奋的曙光。

当然,bb2121只是在研的一种治疗方式,而随着其免疫疗法种类和组合的不断增加(如过继性 T 细胞疗法、检查点阻断、单克隆抗体和疫苗),患者被治愈的可能性也会增加。




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【参考文献】

【1】Ormhøj, M. et al. (2017) Curr Hematol Malig Rep. PUBMED ID:28233151

【2】Raje N. et al. (2019) Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma.ID:31042825

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